Werdegang eines Arzneimittels

Vom Labor bis in die Apotheke; von der Forschung bis in den Verkauf; von der Entwicklung einer Substanz bis zum zugelassenen Medikament.

Im folgenden Text soll der Weg beschrieben werden, den ein neu entwickelter/entdeckter Wirkstoff zu gehen hat, bis er letzendlich in Form eines verkaufsfertigen und -fähigen Arzneimittel dem Patienten zur Verfügung steht. Zum Schutze der Patienten vor einer möglichen Gesundheitsgefährdung werden pharmazeutische Substanzen vor ihrer Zulassung in einer Kaskade von Studien getestet.

Es gibt drei Hauptkriterien, die ein Arzneimittel erfüllen muß, um überhaupt auf dem deutschen Markt zugelassen zu werden. Diese drei Punkte, die analog in allen EU-Staaten Gültigkeit besitzen, gilt es mit den im folgenden beschriebenen Studien nachzuweisen sind:

• Die Qualität,
• die Wirksamkeit und
• die Unbedenklichkeit eines Arzneimittels.

Präklinische Studien

Am Anfang eines jeden Wirkstoffes steht die Forschung im Labor, sei es die vollständige chemische Neuentwicklung einer Substanz oder die Isolierung und Identifizierung eines Stoffes aus einer natürlichen Quelle. Zumeist forscht man dabei, aufgrund von strukturellen Ähnlichkeiten mit vorhandenen Wirkstoffen, nach ganz bestimmten neuen Zielmolekülen. Mit dem erfolgreich isolierten neuen Wirkstoff beginnt dann ein detailierter Auswahlprozeß.

Jährlich werden in der Industrie in sogenannten "Screening Verfahren" Tausende von Substanzen auf ihre mögliche Wirkung hin überprüft. Mit einem Verhältnis von 10.000 bis 20.000 zu 1 ergibt sich aus diesen ersten Screening-Tests ein Wirkstoff, den es lohnt in die weiterführenden Überprüfungen einzuschleusen.

Zu den präklinischen Studien gehören weiterhin Untersuchung der chemisch-physikalischen Eigenschaften, die Erprobung an Zellkulturen etc. und schließlich die verschiedenen vorgeschriebenen und notwendigen Tests, z.B. für toxikologische Studien, in Tierexperimenten. All diese Untersuchungen sind genau festgelegt und unterliegen den Richtlinien der sogenannten Good Laboratory Practice (GLP).

Klinische Studien

Hat ein Wirkstoff alle Hürden der präklinischen Phase genommen gelangt er auf die nächste Ebene der Überprüfung. Es folgt die Sammlung von Erfahrungen aus der Anwendung am Menschen. Diese "Klinischen Studien" müssen genauestens den festgelegten strengen Kriterien der Good Clinical Practice (GCP) entsprechen. Dieses Papier wurde als EG-Leilinie 1991 erlassen und ist heute in den meisten Staaten in die nationale Gesetzgebung übernommen. Sie soll Gesundheit und Rechte der Probanden und Patienten schützen und die Vertraulichkeit im Sinne des Datenschutzes sowie die wissenschaftliche Korrektheit der erhobenen Daten und deren Auswertung, Dokumentation und Archivierung gewährleisten.

In Ergänzung zu dieser Leitlinie sind eine Vielzahl weiterer Leitlinien von der "International Conference on Harmonisation" (ICH), einer von der EU, den USA und Japan gebildeten Organisation, erarbeitet worden, die jede für sich bestimmte Teilaspekte der GCP beschreiben.

Die klinischen Studien laufen in vier Phasen ab und sind in der folgenden Abfolge allgemein akzeptiert.

Phase I-Studien werden üblicherweise in speziell eingerichteten Zentren an etwa zehn bis 20 gesunden Freiwilligen durchgeführt. Ziel der Phase I ist die Ermittlung der pharmakokinetischen Daten einer Substanz, also Absorption, Verteilung, Metabolismus und Exkretion.

In der Phase II wird ein Wirkstoff erstmals bei kranken Personen (Patienten) eingesetzt. Dies erfolgt wiederum auf freiwilliger Basis. Der Patientenstamm beträgt diesmal meist einige hundert Personen. Hauptziele sind die Abschätzung der Wirksamkeit und der optimalen Dosierung sowie die Ermittlung eines Sicherheits- und Verträglichkeitsprofils. Darüber hinaus geht es um die Feststellung von Unterschieden in der Pharmakokinetik zwischen Gesunden und Patienten.

Phase III-Studien sind das wichtigste Instrument zur Erforschung und Dokumentation der Sicherheit und Wirksamkeit eines Wirkstoffes. Sie werden erst durchgeführt, wenn bereits umfangreiche Kenntnisse des Stoffes vorhanden sind. Zu diesem Zeitpunkt erfolgt auch meistens eine erste Information der Öffentlichkeit über ein mögliches neues Arzneimittel.

Hohe Anforderungen an eine ordnungsgemäße statistische Auswertung erfordern oft Phase-III Studien mit mehreren tausend Patienten. Der gleichzeitige Einsatz von Plazebos und/oder einem bereits etablierten Pharmakon in der selben Studie liefert direkte Vergleichsdaten. 10 bis 30 solcher Studien stellen eine übliche Zahl dar, in Einzelfällen können es deutlich mehr sein, um die erstrebte Zulassung eines Medikamentes zu erreichen. Aufgrund der Größe des benötigten Patientenstamms erfolgen diese Studien überwiegend multizentral, oder sogar, bei selteneren Krankheiten, multinational.

(Phase-IV Studien siehe Abschnitt "Nach der Zulassung")

Die Zulassung

Die erhaltenen Daten sind Teil der Zulassungsunterlagen für ein Arzneimittel, wie sie im § 22 des "Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln" (AMG) gefordert werden. Dessen erste beiden Absätze lauten:

I. Dem Antrag auf Zulassung müssen vom Antragsteller folgende Angaben in deutscher Sprache beigefügt werden:

1. der Name oder die Firma und die Anschrift des Antragstellers und des Herstellers,
2. die Bezeichnung des Arzneimittels,
3. die Bestandteile des Arzneimittels nach Art und Menge; § 10 Abs. 6 findet Anwendung,
4. die Darreichungsform,
5. die Wirkungen,
6. die Anwendungsgebiete,
7. die Gegenanzeigen,
8. die Nebenwirkungen
9. die Wechselwirkungen mit anderen Mitteln
10. die Dosierung,
11. kurzgefaßte Angaben über die Herstellung des Arzneimittels,
12. die Art der Anwendung und bei Arzneimitteln, die nur begrenzte Zeit angewendet werden sollen, die Dauer der Anwendung,
13. die Packungsgrößen,
14. die Art der Haltbarmachung, die Dauer der Haltbarkeit, die Art der Aufbewahrung, die Ergebnisse von Haltbarkeitsversuchen,
15. die Methoden zur Kontrolle der Qualität (Kontrollmethoden).

II.Es sind ferner vorzulegen:

1. die Ergebnisse physikalischer, chemischer, biologischer oder mikrobiologischer Versuche und die zu ihrer Ermittlung angewandten Methoden (analytische Prüfung),
2. die Ergebnisse der pharmakologischen und toxikologischen Versuche (pharmakologisch-toxikologische Prüfung),
3. die Ergebnisse der klinischen oder sonstigen ärztlichen, zahnärztlichen oder tierärztlichen Erprobung (klinische Prüfung).

Die Ergebnisse sind durch Unterlagen so zu belegen, daß aus diesen Art, Umfang und Zeitpunkt der Prüfungen hervorgehen. Hat ein Arzneimittel letzendlich auch diese Hürde genommen erhält es eine Zulassung und damit die Erlaubnis, in den Verkehr gebracht zu werden.

Nach der Zulassung

Mit der erteilten Zulassung endet jedoch nicht die Verantwortung des Zulassungsinhabers für die Gewährleistung der drei Hauptkriterien seines Arzneimittels (s.o.). Auch nach der Zulassung gilt es, die Erkenntnisse zur Qualität, Unbedenklichkeit und zur Wirksamkeit des Arzneimittels auf dem neuesten wissenschaftlichen Erkenntnisstand zu halten.

Dazu dienen beispielsweise Klinische Studien der Phase IV. Diese Studien, die nach der erfolgten Zulassung eine Arzneimittels und damit der Genehmigung zur Vermarktung und Anwendung durchgeführt werden dienen im wesentlichen der kontinuierlichen Gewährleistung der Sicherheit für den Patienten durch die Erfassung der Langzeitsicherheit sowie die Identifizierung und statistische Erfassung sehr selten auftretender Nebenwirkungen oder von Nebenwirkungen aufgrund bisher nicht untersuchter Fremdeinflüsse.

Oft ermöglichen neu entdeckte Untersuchungsmethoden bereits zugelassene Arzneimittel unter völlig neuen Gesichtspunkten zu betrachten. Neue entdeckte Herstellungsverfahren garantieren einen einfacheren Zugang zum Wirkstoff usw.

Alle diese neuen Erkenntnisse gilt es zu berücksichtigen, die möglichen Konsequenzen für das Arzneimittel abzuschätzen und sollte es nötig sein die notwendigen Schritte einzuleiten. Die Verantwortung für ein Arzneimittel endet nicht mit der erfolgreichen Zulassung.

(www.bah-bonn.de)